I ricercatori della Fondazione Tettamanti hanno elaborato e utilizzato particolari cellule ingegnerizzate che penetrano con più facilità nel midollo osseo e si prevede possano essere più efficaci contro la leucemia mieloide acuta, patologia resistente anche alle terapie innovative come la CAR-T
Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista scientifica Blood.
Sviluppare cellule terapeutiche più “potenti” che raggiungano il midollo osseo per contrastare la leucemia mieloide acuta (LMA): è l’obiettivo dei ricercatori della Fondazione Tettamanti che sono riusciti a creare una particolare tipologia di Linfociti T, elementi chiave della risposta immunitaria. Queste cellule speciali, definite CAR-CIK (Chimeric Antigen Receptor-Cytokine Induced Killer), sono già impiegate per la terapia CAR-T in ambito oncoematologico, ma la versione ingegnerizzata e messa a punto dai ricercatori della Fondazione Tettamanti sfrutta l’attività di uno specifico recettore (il CXCR4) delle chemochine, proteine essenziali per il processo immunitario.
Ciò permette di veicolare queste cellule terapeutiche modificate in modo più efficiente nel midollo osseo e di concentrarle nella stessa “nicchia” in cui risiedono le cellule staminali leucemiche resistenti alla chemioterapia: vale a dire, proprio dove la loro azione antitumorale è più necessaria per contrastare la persistenza e la progressione della leucemia mieloide acuta (LMA).
I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista scientifica Blood, aprono la strada a una nuova strategia mirata per aggredire le cellule staminali leucemiche residenti nel midollo osseo e superare i limiti finora incontrati nell’impiego efficiente delle CAR-T e di altre terapie convenzionali e innovative contro la LMA. In prospettiva, ciò potrebbe permettere di migliorare la prognosi dei pazienti con LMA.
Marta Serafini, Capo Unità Cellule staminali e Immunoterapia del Centro Tettamanti Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza e coordinatrice dello studio, commenta: “Nonostante la recente introduzione di terapie innovative, la prognosi dei pazienti con LMA resta insoddisfacente. Anche l’uso della terapia CAR-T si è scontrato, finora, con il limite di uno scarso ingresso delle cellule CAR-CIK nel midollo osseo, dove è richiesta la loro azione antileucemica. Grazie alla creazione di cellule CD33.CAR-CIK ingegnerizzate, in grado di esporre sulla loro membrana una maggiore quantità di recettore delle chemochine CXCR4, è stato possibile fare arrivare queste “cellule terapeutiche” nel midollo osseo in modo più efficiente. Ciò accade perché il recettore CXCR4 viene “attratto” da CXCL12, proteina rilasciata dalle cellule stromali presenti nel midollo osseo e ligando naturale di CXCR4. Le cellule stromali (cellule di supporto del microambiente midollare), grazie all’affinità tra CXCL12 e CXCR4, “richiamano” le CD33.CAR-CIK e le pongono in stretta vicinanza con le cellule staminali leucemiche che sostengono la persistenza e la progressione LMA, permettendogli di contrastarle in modo più efficace”.
“Un aspetto particolarmente interessante”, spiega Andrea Biondi, direttore scientifico della Fondazione Tettamanti e dell’IRCSS San Gerardo dei Tintori, “riguarda il fatto che nei test condotti nel modello animale in vivo, le cellule CD33.CAR-CIK “arricchite” di CXCR4 hanno mostrato un’attività anti-leucemica potenziata rispetto alle CD33.CAR-CIK convenzionali, con un aumento della sopravvivenza degli animali trattati, senza evidenza di effetti off-target. Ciò significa che questo nuovo approccio contro la LMA potrebbe essere, non soltanto efficace in termini di risposta oncologica, ma anche sicuro e tollerabile sul fronte dei possibili effetti collaterali”.
Lo studio è stato realizzato in collaborazione tra i ricercatori della Fondazione Tettamanti e i colleghi di alcuni dei principali centri di ricerca italiani e internazionali, quali la University of North Carolina (Chapel Hill, Stati Uniti), l’Università Milano-Bicocca (Monza), l’IRCCS San Raffaele di Milano, l’IRCCS Humanitas Research Hospital di Rozzano e l’Humanitas University (Pieve Emanuele, Milano), l’Istituto di Neuroscienze del CNR di Milano, l’Università Sapienza di Roma, l’Ospedale Universitario di Perugia e il King’s College London (Regno Unito).
Trattandosi di una ricerca condotta in sistemi cellulari in vitro e in modelli animali in vivo, sono necessari ulteriori studi per verificare se gli esiti ottenuti possano avere effettive implicazioni terapeutiche nell’uomo, senza esporre a rischi i pazienti. Tuttavia, se questi risultati saranno confermati in adeguate casistiche di pazienti con LMA resistente alle terapie in uso, si potrebbe segnare una svolta nel trattamento della LMA, aumentando le possibilità di tenere sotto controllo la malattia e la sopravvivenza di chi ne soffre.
Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Blood, ha come primo autore Marta Biondi (ricercatrice Post-Doc), come secondo autore Sarah Tettamanti (ricercatrice) e come co-last authors Marta Serafini insieme ad Alice Pievani (ricercatrice), tutte afferenti alla Fondazione Tettamanti, diretta dal professor Andrea Biondi, corresponding author del lavoro. Lo studio è stato realizzato grazie al supporto dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), del Ministero della Salute, del Ministero dell’Università e della Ricerca e del Comitato Maria Letizia Verga.
La Fondazione Tettamanti
La Fondazione Tettamanti onlus è nata nel 1987, grazie alla donazione di Rita Minola Fusco, in memoria dei genitori Matilde Tettamanti e Menotti De Marchi.
Nel 1994 in collaborazione con il Comitato Maria Letizia Verga, viene inaugurato il Centro di Ricerca Tettamanti, specializzato nel campo della ricerca sulle leucemie ed emopatie infantili e primo esempio in Italia di una struttura di ricerca in questo ambito che opera in modo integrato con una struttura di cura, la Clinica Pediatrica della Fondazione MBBM dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza. Attraverso le più aggiornate tecniche molecolari, il Centro esegue le indagini genetiche presenti nei bambini leucemici di tutti i centri di cura italiani, assistendo oltre 400 bambini l’anno, al momento dell’esordio della malattia per le indagini molecolari necessarie per i protocolli di terapia.
Include quattro unità di ricerca, ognuna delle quali coordina il lavoro di 35 tra ricercatori e studenti di dottorati e 15 tecnici e biologi.
I ricercatori della Fondazione hanno contribuito alla pubblicazione di oltre 600 lavori sulle più prestigiose riviste scientifiche internazionali.
